Das Mittelrhein-Museum vereint über 2.000 Jahre Kunst- und Kulturgeschichte. Der Gesamtbestand setzt sich zusammen aus ca. 1.200 Gemälden, über 8.000 Grafiken (darunter zahlreiche Handzeichnungen und Aquarelle), ca. 250 künstlerischen Fotografien, 230 Skulpturen und ca. 1.000 grafischen Objekten zum Thema „Reisen“ und „Mittelrhein“. 
Hinzu kommen ca. 700 Objekte aus Stein, Holz und Metall, über 500 historische Münzen und Medaillen sowie 345 Keramiken. Weiterhin ist auf den ausnehmend umfangreichen Bestand kulturhistorischer und volkskundlicher Objekte zu verweisen, der unterschiedlichste Materialgruppen umfasst: Glasmalerei, Porzellan, Möbel, Kleinkunst, Textilien, Maße und Gewichte, Militaria, Eisenguss, Leuchter und Lampen, Gusseiserne Öfen, Blechwaren, Messing- und Zinnobjekte, Metallikonen sowie Uhren.
Der Schwerpunkt der großzügig dimensionierten, rund 1900 m² umfassenden Dauerausstellung liegt im neuen Mittelrhein-Museum auf der Gemäldesammlung sowie den skulpturalen und kunstgewerblichen Beständen. In chronologischer Abfolge spannt sich der Bogen der Epochensäle von der mittelalterlichen Skulptur über die Malerei des Mittelalters, des Barock, des Klassizismus und der Romantik über die Vertreter der Düsseldorfer Schule bis hin zur Klassischen Moderne und Positionen zeitgenössischer Kunst, wobei insbesondere die Werkkomplexe von K. O. Götz, Rissa und Heijo Hangen hervorzuheben sind. Parallel zu diesen Kunstsälen haben die Besucher die Gelegenheit, sich auf dem inneren Parcours über regionale kunst- und kulturhistorische Aspekte zu informieren. 400 Gemälde, 50 Skulpturen, 60 Graphiken und diverse kunstgewerbliche Objekte warten auf die Besucher.